Skip to content

Aktywacja mutacji w genie ABCC8 w noworodkowym cukrzycy ad 7

1 miesiąc ago

238 words

2 pokazuje, że znormalizowane aktywności zmutowanych kanałów (zawierających wariant I1424V lub H1023Y) w nienaruszonych komórkach iw mM ATP magnezu są odpowiednio cztery i siedem razy większe niż w przypadku kanałów typu dzikiego w podobnych warunkach nukleotydowych. Podobne stężenie nukleotydów submembranowych (1 mM) w małpich komórkach nerkowych było oceniane przez innych.28 W nieobecności magnezu, w obecności mM ATP, PO zmutowanych i dzikich kanałów nie różniły się istotnie . Ryc. 3. Ryc. 3. Wpływ mutacji SUR1 na niezależną od liganda aktywność kanałów KATP i ich niezależne od magnezu hamowanie przez ATP. Panel A pokazuje średnią (. SE) PO MAX dla każdego rodzaju kanału. Panel B pokazuje stężenie ATP (w skali logarytmicznej) wymagane do wytworzenia połowy maksymalnej inhibicji (IC50 (ATP)) dla każdego typu kanału. Paski I reprezentują najlepsze dopasowanie równania Pseudo-Hill a do odpowiedzi na dawkę w stanie stacjonarnym ATP. Wartości IC50 (ATP) i współczynnika Hilla (h) nie różniły się istotnie. Reprezentatywne przykłady odpowiedzi każdego kanału prądu do ATP na poziomach zbliżonych do IC50 (ATP) są przedstawione na rysunku S4 Dodatkowego dodatku.
Aby przetestować efekt heterozygotyczności, zmieszaliśmy zarówno SUR1 typu dzikiego, jak i zmutowane z Kir6.2 i odkryliśmy, że średnie średnie aktywności (w nienaruszonych komórkach iw obecności mM magnezu ATP) były znacznie większe niż w dzikim typie kanały (P <0,001), chociaż nieco niższe niż w przypadku homozygotycznych zmutowanych kanałów. Ponadto kanały związane z cukrzycą noworodków były bardziej aktywne niż kanały typu dzikiego przy innych stężeniach ATP magnezu .0,1 mM (patrz Rysunek S3 Dodatku Aneks). Te odkrycia sugerują, że heterozygotyczne mutacje ABCC8 nadmiernie aktywują kanały KATP beta-komórki przez nadmierną stymulację porów. Aby wykluczyć możliwość, że nadmierna aktywność zmutowanych kanałów I1424V i H1023Y jest spowodowana albo przez wzmocnienie wewnętrznej, niezależnej od ligandu aktywności, albo przez osłabienie hamującego działania ATP na Kir6.2, zmierzono średnie niezależne od ligandu PO wartości i krzywe hamowania w stanie ustalonym ATP (tj. bez magnezu) (Figura 3). Maksymalne wartości PO (PO MAX) i krzywe hamowania ATP dla obu zmutowanych kanałów pokrywały się z kanałami typu dzikiego. Wnioskujemy, że zmutowane kanały I1424V i H1023Y nadmiernie aktywują kanały KATP beta-komórkowe w fizjologicznych warunkach magnezowo-nukleotydowych przez zwiększenie zależnego od magnezu i nukleotydu działania stymulującego SUR1 na pory.
Hamowanie zmutowanych kanałów przez sulfonylomoczniki
Rysunek 4. Ryc. 4. Wpływ mutacji SUR1 na odpowiedź na tolbutamid (Tlb). Średnią (. SE) aktywność każdego rodzaju kanału pokazano w odpowiedzi na 200 .M tolbutamidu w warunkach wolnych od magnezu (panel A) i na 50 .M tolbutamidu w obecności 0,5 mM magnezu ATP i 0,5 mM magnezu ADP (panel B ). Dane pochodzą z sześciu eksperymentów dla każdego warunku i rodzaju kanału. Reprezentatywne zapisy bieżące przedstawiono na rysunku S5 Dodatkowego Dodatku. Panel C pokazuje, w jaki sposób ATP hamuje kanały KATP beta-komórkowe poprzez oddziaływanie z Kir6.2 u osobnika kontrolnego
[hasła pokrewne: apteka internetowa kielce, dawca szpiku kostnego, przychodnia chełm rejestracja internetowa ]
[więcej w: gci kleszczów, sedyko radom, akwa gniezno ]

0 thoughts on “Aktywacja mutacji w genie ABCC8 w noworodkowym cukrzycy ad 7”