Skip to content

Aktywacja mutacji w genie ABCC8 w noworodkowym cukrzycy ad 8

3 miesiące ago

536 words

Gdy poziom glukozy jest niski, to działanie hamujące jest równoważone przez stymulujące działanie nukleotydów magnezu na SUR1 (wskazane przez dużą zieloną strzałkę), co zwiększa aktywność kanału. Depolaryzacja błony aktywuje zależne od napięcia kanały wapniowe, a napływ wapnia stymuluje wydzielanie insuliny. Wzrost metabolizmu glukozy zwiększa stosunek ATP do ADP, a tym samym zmniejsza działanie stymulujące SUR1 (Panel D). U pacjenta z cukrzycą noworodkową wzmocnione działanie stymulujące zmutowanego receptora wystarcza do utrzymania kanałów KATP otwartych nawet przy zwiększonym stosunku ATP do ADP, co łagodzi uwalnianie insuliny i powoduje hiperglikemię (panele E i F). Dane przedstawione w panelach A i B sugerują jednak, że sulfonylomocznik (tolbutamid) przeciwdziała efektowi stymulacyjnemu mutacji, aby stymulować uwalnianie insuliny. Wynik ten jest potwierdzony przez odpowiedź pacjentów ze stałą cukrzycą noworodkową i przejściową cukrzycą noworodkową na gliburyd i glipizyd. Kluczową kwestią w leczeniu cukrzycy u noworodków jest to, czy zmutowane kanały są hamowane przez sulfonylomoczniki; jeśli tak, można by je stosować zamiast insuliny.29 Użyliśmy tolbutamidu (który wiąże SUR1 swoiście i jest szybciej odwracalny niż gliburyd i glipizyd) w celu oceny wrażliwości zmutowanych rekombinowanych kanałów (Figura 4A i 4B). Stężenie 200 .M tolbutamidu, który nasyca miejsce wiążące o wysokim powinowactwie SUR1,25 typu dzikiego, hamowało kanały typu dzikiego i zmutowane (zawierające wariant I1424V lub H1023Y) w podobnym stopniu w nieobecności nukleotydów magnezu (Figura 4A). ). Hamowanie to wskazywało, że wiązanie tolbutamidu z SUR1 i jego funkcjonalne sprzężenie z porami Kir6.2 nie uległo zmianie w wyniku mutacji I1424V lub H1023Y.
Aby określić, czy zwiększona aktywność stymulująca zmutowanego receptora wpłynęła na zdolność farmakologicznego stężenia sulfo-nylureas do zniesienia stymulującego działania nukleotydów magnezowych, 25, 30 ocenialiśmy działanie 50 .M tolbutamidu w warunkach magnezowo-nukleotydowych, które utrzymują znaczną ilość Prądy KATP w stanie ustalonym w patchach wewnętrznych, gdzie możliwe jest dokładne wykrywanie poziomu prądu zerowego (rysunek 4B). Zaobserwowaliśmy prawidłowe, nasilone hamowanie zarówno stałej cu- krzycy noworodkowej, jak i zmutowanych kanałów przejściowej cukrzycy noworodkowej w obecności nukleotydów magnezowych. Na podstawie tych wyników rozpoczęto leczenie odpowiednio pochodnymi sulfonylomocznika, gliburydem i glipizydem u pacjentów ze stałą cu- krzycą noworodkową i przejściową cukrzycą noworodkową, która okazała się skuteczna.
Dyskusja
Nasze wyniki wskazują, że heterozygotyczne mutacje aktywujące w ABCC8, kodujące regulatorową podjednostkę SUR1 wrażliwych na ATP kanałów potasowych znajdujących się w komórkach beta, powodują zarówno trwałą, jak i przemijającą cukrzycę noworodkową. Chociaż mechanizmy molekularne mutacji ABCC8 i KCNJ11 są różne, mechanizm komórkowy zmniejszający uwalnianie insuliny jest wspólny dla obu (Figura 4C, 4D, 4E i 4F). Nasze wyniki są zgodne z raportem, że cukrzyca noworodków rozwija się u transgenicznych myszy wyrażających zmutowaną podjednostkę Kir6.2 o zmniejszonej wrażliwości na hamujący ATP i że niektóre przypadki stałej cukrzycy noworodkowej i przemijającej cukrzycy noworodkowej są spowodowane mutacjami w KCNJ11
[przypisy: badania przed zajściem w ciążę, moringa liście mielone, rehabilitacja dla dzieci ]
[podobne: ibufen dla dzieci, teleplan bydgoszcz, duduś bielsko ]

0 thoughts on “Aktywacja mutacji w genie ABCC8 w noworodkowym cukrzycy ad 8”